Guben entstand um als Handels- und Handwerkersiedlung und Markort an der Kreuzung der Fernstraßen von Posen und von Görlitz nach Frankfurt (Oder). Die Siedlung am Ostufer der Neiße war durch den Neißenebenfluss Lubst im Norden und Osten sowie Sümpfe im Süden geschützt. Am 1. Juni erhielt sie als oppidum durch den Wettiner Heinrich den Erlauchten, Markgraf von Meißen, das Stadtrecht. Am gegenüberliegenden westlichen Flussufer wurde in der zweiten Hälfte des 12. Jahrhunderts ein Benediktiner-Nonnenkloster gegründet, bei dem die Klostervorstadt entstand. Im Jahre 1312 erscheint das Stadtwappen mit seinen drei Türmen erstmals auf einer Urkunde.
Guben gehörte bis 1815 ununterbrochen zur Markgrafschaft Niederlausitz, die von 1367 bis 1635 dem Königreich Böhmen inkorporiert war. Die Befestigungsanlagen mit den drei Stadttoren wurden im 14. Jahrhundert zunächst aus einem Erdwall, einem Graben und Holzbeplankung massiv errichtet. In den Jahren von 1523 bis 1544 sind die "goldenen Penise" erneuert und verstärkt worden. 1561 ist mit dem Salzsieden in der Stadt begonnen worden. 1635 wurde der Kurfürst von Sachsen, Johann Georg I., im Prager Frieden vom deutschen Kaiser mit der Markgrafschaft Niederlausitz einschließlich der Stadt Guben belehnt.
Aus der handwerklichen Tuchmacherei im 16. Jahrhundert entwickelte sich im 19. Jahrhundert eine starke Tuchfabrikation, zu der seit 1849 die Herstellung von Lederhandschuhen kam. 1822 begann die Hutfabrikation, welche schließlich 65 Prozent des deutschen Bedarfs deckte. In der Zeit vor dem zweiten Weltkrieg war Guben bekannt durch den Werbespruch "Gubener Hüte - weltbekannt durch ihre Güte". Der Gubener Fabrikant Wilke gilt als Erfinder des gepressten Filzhutes. Zur Erinnerung an seine früh verstorbene Tochter gründete er das Naemi-Wilke-Stift Guben. Es ist bis heute das örtliche Krankenhaus, in der Trägerschaft der Selbständigen Evangelisch-Lutherischen Kirche.
Später folgten der Maschinenbau, die Teppich- und Schuhfabrikation. In Guben erschien in der Biedermeierzeit Musenalmanach Helena. 1847 begann man mit der Braunkohleförderung am östlichen Stadtrand.
Guben erhielt 1846 eine Bahnverbindung nach Frankfurt an der Oder und Breslau, 1871 nach Cottbus und Crossen, 1904 nach Forst. Zwischen dem 24. Februar 1904 und dem 8. Juni verkehrte eine Straßenbahn in der Stadt.
1815 wurde das Markgraftum Niederlausitz aufgelöst und Guben Kreisstadt in der preußischen Provinz Brandenburg. Am 1.April 1884 schied die Stadtgemeinde Guben aus dem Kreis Guben aus und bildete fortan einen eigenen Stadtkreis. Am 1.Dezember 1928 wurde der >Gutsbezirk Mückenberg aus dem Landkreis Guben in die Stadtgemeinde Guben eingegliedert. Im Juni 1950 ist die Stadt dem Landkreis Cottbus zugeordnet worden. Mit der Verwaltungsreform vom 23. Juli 1952 entstand der 1950 aufgelöste Kreis Guben erneut. Mit dem Gesetz zur Kreis-Neugliederung im Land Brandenburg, das am 6.Dezember 1993 in Kraft trat, wurde der Kreis wieder aufgelöst. Guben wurde eine Stadt im neu gegründeten Landkreis Spree-Neiße.
Im Zweiten Weltkrieg wurde insbesondere die Gubener Altstadt östlich der Neiße erheblich zerstört.
Mit der Festlegung der deutsch-polnischen Grenze an Oder und Neiße nach Ende des zweiten Weltkrieges 1945 wurde die deutsche Bevölkerung aus dem nunmehr polnischen Teil Gubens östlich der Neiße vertrieben bzw. umgesiedelt.
Seit die Stadt 1945 in das polnische Gubin und das deutsche Guben geteilt wurde, entwickelte sich die ehemalige Vorstadt westlich der Neiße als selbständige Stadt Guben vor allem seit 1964 durch den Aufbau des Chemiefaserwerkes, einhergehend mit einem starken Bevölkerungszuwachs und der Errichtung neuer Wohngebiete.
Von 1961 bis 1990 trug die Stadt den amtlichen Ortsnamen "Wilhelm-Pieck-Stadt Guben" in Gedenken an den ersten und einzigen Staatspräsidenten der DDR, welcher 1876 in Guben (im heutigen Gubin/Polen) geboren wurde und 1960 verstarb.
In den Folgejahren der deutschen Wiedervereinigung im Jahre 1990 verlor Guben erheblich an Wirtschaftskraft und Einwohnern. Heute versucht die Stadt im Zusammenwirken mit der polnischen Nachbar- und Partnerstadt Gubin die Grenzsituation positiv zu entwickeln. Zu den größten Arbeitgebern in Guben zählen die Trevira Gmbh, der Bäckerei-Großbetrieb Bäcker Dreißig, der Zuckerwatte-Hersteller Cotton Candy, die 1902 gegründete Glas- und Leichtmetallbau GmbH Joachim Dulitz und das Naemie-Wilke-Stift als örtliches Krankenhaus.
Derzeit entsteht unter Nutzung einiger historischer Gebäudeteile auf dem Gelände der ehemaligen Hutfabrik an der Neiße ein neues Stadtzentrum für Guben. Hier erhält unter anderem die Stadtverwaltung, welche bis dahin in der ehemaligen Tuchfabrik untergebracht war, neue Räumlichkeiten. Deren nun leerstehende Gebäude werden als neue Fertigungsstätte für den Plastinator Gunther von Hagens hergerichtet.